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  • 【科研学堂】N-of-1 trial前世今生-2

    作者:全科推动社区健康平台    来源:全科推动社区健康平台    浏览量:    上传时间:2018-04-11 13:57:52

    N-of-1 trial的统计方法
     在开展单病例随机对照试验的过程中,统计分析是一个不可或缺的重要部分。方法如下。
     01 图形分析方法 
    图形分析方法是指以图形的方式显示数据变化趋势的分析方法。例如,以时间因素为横坐标,以测量变量为纵坐标,将数据绘制于图中,可较为直观地观察数据随时间的变化趋势,是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一。单个或系列单病例随机对照试验均可使用图形分析方法进行统计分析。优点是比较直观、操作简便。缺点是属于统计描述,无法给出统计检验结果。
    单病例随机对照试验最早应用于心理学领域,例如治疗儿童多动症、抑郁、焦虑等。研究对象通常是单个患者,研究目的是了解患者治疗后的改善情况,不一定需要统计学检验的统计量和P值,所以,非常适合采用图形分析方法对数据进行分析。评价药物疗效的单病例随机对照试验也同样可采用图形分析方法。

    02 配对t检验
    配对t检验是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一。由于试验组和对照组数据来源于同一个患者,可将单病例随机对照试验中试验组和对照组的数据配成对子,采用配对t检验进行统计分析。需要注意的是,如果患者没有完成一个轮次的两个治疗期,则该轮治疗无法为配对t检验提供所需的数据。
    一般情况下,我们将单病例随机对照试验多个轮次治疗看作是独立重复试验。假设不同轮次之间的数据相互独立。当数据服从正态分布时,即可采用配对t检验对同一患者不同治疗措施的疗效进行比较。当比较多个单病例随机对照试验的总体疗效时,研究者可将每个患者所有使用试验药物的治疗期疗后测量均值与所有使用对照药物治疗期疗后测量均值进行配对。通过上述处理,每个患者只有一组配对数据,即可采用配对t检验进行分析。
    03 配对秩和检验
    配对秩和检验属于非参数检验的一种。这种检验不考虑资料的分布类型。当数据不服从正态分布时,可采用配对秩和检验分析单个或多个单病例随机对照试验的数据。配对秩和检验所需数据整理方式与配对t检验类似。但是,配对秩和检验获得的结果较为保守。也就是说,当配对秩和检验结果显示差异没有统计学意义时,采用配对t检验也可能会获得差异有统计学意义的结论。但是,当配对t检验结果有统计学差异时,配对秩和检验不一定能够得出相同的结论。配对秩和检验也是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一。
    04 协方差分析
    当不考虑混杂因素对结果的影响时,研究者可采用配对t检验或配对秩和检验进行单个或多个单病例随机对照试验的统计分析。当考虑混杂因素影响时,研究者可采用协方差分析。数据分析格式仍以配对形式呈现。需要注意的是,在协方差模型中,需要增加一个区组因素,用于识别不同患者,控制患者因素对结果的影响。
    05 重复测量方差分析
    重复测量方差分析可用于分析具有重复测量特点的数据。单病例随机对照试验中存在重复测量变量,例如:考虑到测量值的波动性,研究方案中规定每个时点的观测值需连续测量2或3次。研究者可不用计算每个时点重复测量的平均值而是直接将原始测量数据和每个时点的重复测量因素纳入模型。此外,研究者还可将单病例随机对照试验中的治疗轮次变量或者观察时点变量做为重复测量变量。重复测量方差分析在单病例随机对照试验中使用较多,需要注意的是,除重复测量因素外,研究者还可以将其它混杂因素做为协变量纳入重复测量方差分析模型。由于试验组和对照组数据存在相关性,有些研究以试验组和对照组测量值之差做为疗效指标,而不将分组变量纳入模型。
    06 Meta分析方法
    Meta分析是一种合并多个研究数据的统计学分析方法。当多个单病例随机对照试验采用相同的研究过程且研究质量较高时,采用Meta分析方法获得总体疗效的组间比较结果是一种可行的选择。Meta分析也是单病例随机对照试验常用的统计分析方法,Salima等在一项安非他明和哌醋甲酯治疗儿童多动症的系统评价中采用Meta分析方法将RCT与单病例随机对照试验证据进行了合并。结果显示,与单独合并RCT结果相比,加入单病例随机对照试验数据后,4个指标中,有3个指标合并结果的可信区间变窄。1个指标的分析结果由无统计学差异变为有统计学差异。所以,他们认为,当Meta分析的目的是整合某一特定领域所有可获得的证据时,将单病例随机对照试验与RCT结果合并可能具有潜在的重要价值。
    07 分层贝叶斯模型
    分层贝叶斯模型属于分层模型的一种。这种模型的优势在于通过合并多个单病例随机对照试验数据同步获得群体和个体疗效估计及可信区间,同时,还可以获得效应值大于或小于某一设定值的概率。对于临床医生和患者而言,这种概率更容易理解,更有利于做出临床决策。一项系统综述研究表明,目前仅有11篇文献使用分层贝叶斯模型合并单病例随机对照试验数据。由于合并单病例随机对照试验的分层贝叶斯模型需要使用Win Bugs软件编程实现,可能在一定程度上限制了这种方法的推广。
    08 卡方检验
    当单病例随机对照试验测量结果为定性资料时,研究者可以采用卡方检验或配对卡方检验(Mc Nemar检验)比较不同处理组的疗效。Mc Nemar检验可以使用单个单病例随机对照试验数据也可以使用多个单病例随机对照试验数据。卡方检验一般用于多个单病例随机对照试验的组间比较。
    09 统计汇总小结
    单病例随机对照试验被认为是“治疗试验”。这种试验设计的特殊性使得其统计分析具有一定挑战性。
    • 图形分析方法是最直观的分析方法,
    • t检验、秩和检验、方差分析、卡方检验是比较常用的分析方法,
    • 重复测量方差分析、Meta分析属于较为高级的分析方法,
    • 分层贝叶斯模型则是目前逐渐被认可的一种分析方法。
       
      这些分析方法均可以通过软件实现。
    • t检验、秩和检验、方差分析、重复测量方差分析、卡方检验可以通过spss软件实现。
    • Meta分析可以通过Rev Man软件实现。
    • 分层贝叶斯模型可以通过Winbugs软件编程实现。
      N-of-1 trial的应用条件
    • Guyatt于1988年提出了单病例随机对照试验的实施指南,提出合理实施单病例随机对照试验之前需要回答4大方面的问题:  

    01 试验是否适用于该患者

    开展单病例随机对照试验前需确定患者的疾病及接受的干预措施是否适用于此方法,单病例随机对照试验研究多为慢性疾病的药物干预研究,实施单病例随机对照试验,需要确定:
    • 医生或患者对现有的治疗方案存在相当的质疑,如证据的缺失、冲突或不足导致对治疗措施的不确定性,或对个体患者是否有效的存疑;
    • 疾病为慢性疾病,病情稳定,需要长期治疗,不适用于急性疾病或快速进展的慢性疾病,如中风,因其无法完成多个轮次的交叉对照。同样,也不适用于手术干预类的干预措施;
    • 患者能充分理解试验,积极主动地参与到试验中。临床医生必须向患者解释试验过程,与他们一起制定最适合的结局指标并确定疗程,在整个试验中定期监测患者,评估和解释试验结果的意义。 
    02 试验是否切实可行 
    • 单病例随机对照试验要求干预措施能够快速起效;
    • 停药后作用快速消失。如治疗多动症的利他灵,起效时间为0.5~1h,4~6h药效即消失。如果不能即刻消除药效,可以通过设置洗脱期消除药物的残余效应;
    • 切实可行的合理疗程。疗程需要综合考虑药物起效时间,药效消除时间及洗脱期等来确定;预设的结局指标能否被测量。多数情况下,直接测量患者的症状,健康或生活质量的指标非常适用。例如慢性阻塞性肺疾病的患者活动时的气短,纤维性肌炎的患者疲劳、疼痛、晨僵和睡眠障碍,均可采用量表等形式作为结局指标进行测量;
    • 是否建立了终止试验的标准。举例来讲,如果在第一轮次就发现两组干预措施有显著性差异,医生和患者会想立刻停止试验,如果已经建立了终止试验标准,医师和患者就可以依据标准来执行;
    • 是否需要一个非盲的磨合期。磨合期的设置,可以及时发现不良反应,区分应答者与非应答者,确定最优剂量。
    03 试验是否有确保试验顺利可行的机制 
    • 通常单病例随机对照试验采用盲法来防止偏倚的产生,与研究药物具有相同外观,气味的安慰剂的制作、药物的重新包装、分发等均需药剂师提供帮助。药剂师更清楚药物的特点,有助于决定研究的持续时间,也可以帮助监测患者依从性和药物吸收情况等;
    • 数据分析策略需预先制定,一旦数据收集完整,就需要进行统计分析,可采用视觉/图形分析方法、参数检验、Meta分析方法、贝叶斯分层模型等多种方法。
      04 试验是否符合伦理 
    患者应该对试验完全知情,愿意参加试验并签署知情同意书,研究中如有选用安慰剂的话应如实向患者告知,避免欺瞒,患者有权利随时中止试验等。
    N-of-1 trial的实施
    尽管单病例随机对照试验在单个患者身上进行,但是仍需遵循随机化的原则。具体的实施如下:

     

    • 临床医生和患者同意接受治疗,来检验这一治疗措施在减少或控制患者疾病的症状和体征方面的能力;
    • 试验包括一个使用试验药物的观察期和一个使用对照药物的观察期。在试验过程中,受试者交替接受试验药与对照药。在每一轮试验开始时,采用随机的方法来确定是先接受试验药物还是对照药物,来确保每一个观察期有相同的机会接受两种治疗;
    • 在每个观察期间及每轮试验间设有一段合理的药物洗脱期,其目的是使前一阶段的作用不至于影响后一阶段;
    • 患者和研究者共同商定符合患者自身情况的观察指标,通过记录患者日志和调查表,定量评估患者在每一阶段的症状,衡量效应指标,可用症状缓解,体征改善或有关实验室指标,并以治疗前后的动态变化值作为衡量效果依据;
    • 试验将持续到患者和医师都能决定哪一种疗法更有效,直到干预措施的有效性被证实或者被驳倒才停止。
    示例:完整的试验通常需要3轮或3轮以上的交叉对照,如果有特殊原因,2轮或2轮以上的对照也能够被认可。依此进行了一项单病例随机对照试验,考察并评价牛黄降压胶囊治疗轻、中度原发性高血压的剂量–效应关系。设计分为三轮,每轮分为两期,每期为3周,牛黄降压胶囊及其模拟剂制成相同外观、颜色、气味和包装的制剂,研究者和患者实施双盲。随机确定高、低剂量期,按照预先设计好的随机顺序发药,观察患者自测血压、诊室血压、中医症状积分、Mos-SF36量表等的变化。以散点图来描述血压结果,并通过Meta分析进行合并,结果显示患者对应用牛黄降压胶囊的研究和治疗过程表示满意。牛黄降压胶囊高剂量可以用于轻中度高血压患者的治疗,尤其对单纯收缩压增高的患者。

    N-of-1 trial的临床应用 
    单病例研究首先应用于心理学领域,观察药物和行为干预措施的效果。近年来单病例随机对照设计在其它领域逐渐得到应用,国外陆续有学者运用单病例随机对照试验设计方法进行研究。
    Guyatt总结了其三年间进行的70个单病例随机对照试验,认为此试验设计在临床实践中是有用的和可行的。

    然而,目前相关研究开展的还是比较少,有待于更多研究者的关注和研究。
    • 单病例随机对照试验设计执行简单,随机化可避免主观性选择偏倚,双盲法可避免实施和测量偏倚,个例研究可避免因个体差异带来的机遇影响。针对单个病例研究,可以使患者直接受益,提高患者依从性,早期发现副作用。
    • 通过汇总分析,将不同患者的单个病例研究结果进行综合可以得出具有推广意义的结论。
    • 单病例随机对照试验能够提供个体化的、高质量的临床研究证据,避免诊断假阳性和临床假治愈率的问题,是一种创建高质量的医疗证据的临床试验方法。

     
     N-of-1 trial的优劣势 
    传统医学关注的是一般人群发生了什么,而临床医生和他们的患者更加想知道个体的疾病将会有什么变化。临床上患者更关注的是正确的给药方法,对疾病有更多的理解,以及改善疾病的症状,尤其是疼痛等。而单病例随机对照试验非常符合这样的情况。
    优势:
     

    • 它可使用与患者密切相关的临床指标,如病死率、日常生活能力、生活质量等作为主要结局指标,而不仅是单纯的生物学指标来证明对个体患者确有疗效的治疗措施;
    • 它拉近了研究和实践的距离,增加了患者对自身情况的认知度,增加了在疾病管理中患者的参与性,患者与医生一起讨论决定将来的治疗,易被患者接受,失访者少;
    • 与随机对照试验比较,单病例随机对照试验评价的是对个体来说最好的治疗,患者要对医疗措施的有效性给予一个整体的评价,并在每轮试验结束后评价表明更倾向于哪一种治疗,这样的评价是以患者为中心的,并且为单个患者治疗上的优势和缺点提供了更为客观的证据,因此对单个患者是完全有效的,它能在短时间内从多种治疗中选出最有效者,使患者直接获益;
    • 这一方法在提高医疗质量,指导慢性疾病患者明智的使用价格昂贵并有潜在危害的药物方面有很大的潜力;
    • 使用该设计所得的研究结果也是属于最高等级的证据;
    • 另外,每一个病例都相当于一个完整的试验,研究目的、效应指标类似的单病例随机对照试验研究结果可以从统计意义上进行合并,通过循证医学的方法作系统评价,得出更普遍的结论,结论的外推性强;
    • 同时这样的方法也能减少伦理学的争议。
    局限性:
    • 病情的自然变化,环境、气候、心理因素等因素的变化,可使基线不一、影响同一轮次前后的可比性;
    • 由于样本量的问题,导致犯Ⅱ型错误的可能性增大。

    参考文献:
    李江等,单病例随机对照试验的起源与发展,2017
    王辉等,单病例随机对照试验的设计和实施要点,2017
    翟静波等,单病例随机对照试验的统计分析方法,2017
    李江等,单病例随机对照试验的证据级别和报告规范,2017
     
     
     
     
     
     
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